27.08.10
Mutation führt zur chronischen Nierenerkrankung bei zyprischen Familien
Eine bereits vorab online veröffentlichte Studie konnte eine genetische Mutation im Immunsystem nachweisen, die bei den Betroffenen zu einem chronischen Nierenleiden führt. Da alle bislang betroffenen Familien zyprischer Herkunft sind, vermuten die Forscher, dass diese Mutation für einen signifikanten Anteil der Belastungen durch Nierenerkrankungen auf Zypern und in zyprischen Familien weltweit verantwortlich ist. Außerdem gehen die Forscher davon aus, dass diese Mutation bei einem einzigen gemeinsamen Vorfahren vor wenigstens 16 Generationen aufgetreten sein muss. Der Artikel wurde von Professor Patrick Maxwell und Kollegen vom The Rayne Institute am University College London verfasst und vom UK Medical Research Council und dem Wellcome Trust unterstützt.
Laut Artikel haben die Forscher die so genannte CFHR5-Nephropathie bei 28 Personen aus 5 Familien entdeckt, die alle zyprischer Herkunft sind, wobei einige in Großbritannien leben. Die Symptome umfassen Blut im Urin, zuweilen nur per Mikroskop, aber auch direkt sichtbar, und fortschreitende Nierenfunktionsstörungen.
Gegenwärtige Richtlinien stellen fest, dass bei Anomalien der Harnwege und Beeinträchtigungen der Nieren Blut im Urin als gutartig anzusehen ist, solange es nicht von Spuren von Proteinen begleitet wird. Die Forscher konnten in dieser Studie jedoch zeigen, dass dies in gewissen Fällen auf eine progressive chronische Niereninsuffizienz schließen lässt.
Die in Großbritannien, Zypern, Frankreich und Spanien forschenden Autoren identifizierten ein durch die Mutation im Gen CFHR5 verursachtes vererbbares Nierenleiden. Viele Mutationen werden durch den Austausch eines einzelnen Buchstabens im genetischen Code hervorgerufen. In diesem Fall jedoch besteht die Änderung in einer Verdoppelung eines großen DNA-Abschnitts, der für mehrere tausend verschiedene Buchstaben steht. CFHR5 codiert für die Produktion eines der Proteine des Komplementsystems, einer Schlüsselfunktion der körpereigenen Immunreaktion.
Als weiteres interessantes Ergebnis konnte festgehalten werden, dass das Risiko eines progressiven Nierenleidens bei Männern häufiger auftrat als bei Frauen. Die Forscher denken, dass Personen beider Geschlechter, die nur eine Kopie der Variation tragen, mit ziemlicher Sicherheit einige Anzeichen der Nierenstörung zeigen werden. Bei Frauen könnte häufiger Blut im Urin zu finden sein, was mittels Teststreifen festgestellt werden kann. Das Risiko eines Kindes, die Krankheit vererbt zu bekommen, liegt bei 50 Prozent, wenn einer der Elternteile betroffen ist. Die Forscher entwickelten einen einfachen DNA-Test, mit dem ein Embryo auf das fehlerhafte Gen hin getestet werden könnte, wie es bereits für die Huntingtonsche Krankheit und andere genetische Störungen durchgeführt werden kann. In diesen Fällen würde eine In-vitro-Fertilisation (IVF) vorgenommen und der Embryo einem Sreening unterzogen, bevor er der Mutter implaniert wird. Einzelpersonen mit der Störung oder dem Risiko einer Variation kann eine genetische Beratung angeboten werden, darunter auch Familienplanung. Die Forscher nutzten den genetischen Test auch bei Nierenspenden innerhalb der Familienmitglieder. Professor Maxwell stellt fest: Es liegt auf der Hand, dass niemand eine Niere eines CFHR5-Mutationsträgers nehmen und diese an Bruder, Schwester, Kind oder Eltern weitergeben wird wollen, die ebenfalls erkrankt sind.
Nach Meinung der Autoren lässt ihre genetische Analyse vermuten, dass die Mutation möglicherweise bereits vor 16 Generationen (mehr als 3 Jahrhunderte zuvor) bei einem einzigen Vorfahren aufgetreten ist. Sie bemerken: Die hohe Penetranz von Blut im Urin, die breite geografische Verteilung der Vorfahren innerhalb Zyperns und das Vorhandensein von betroffenen Einzelpersonen in Großbritannien deuten an, dass diese Erkrankung Ursache für einen erheblichen Anteil der Nierenleiden der Inselbewohner und ihrer Nachkommen weltweit ist.
Die Autoren prognostizieren, dass diese eine Mutation für etwa 1 bis 2 Prozent aller Fälle von Nierenleiden auf Zypern verantwortlich sein könnte. Weitere Analysen, die nicht Teil dieser Studie sind, lassen vermuten, dass im Minimum etwa 1 Person unter 6000 Zyprern die Mutation trägt.
Außerdem diskutieren die Autoren die Folgerungen ihrer Forschungsarbeit hinsichtlich des Immunsystems, die über den Rahmen dieser Veröffentlichung hinausgehen. Das Komplementsystem ist ein wesentlicher Aspekt des angeborenen Immunsystems und die Autoren stellen fest, dass durch die CFHR5-Mutation einer der Regulatoren der Aktivierung des Komplementsystem weniger effektiv arbeitet. Das Komplementsystem ist insbesondere im Kindesalter wichtig zur Bekämpfung von Infektionen, noch bevor Antikörper gebildet werden konnten. Als Folge des Ausfalls eines dieser Regulatoren könnte die Reaktion des Komplementsystems auf eine Infektion stärker ausfallen, möglicherweise auch effektiver. Daher könnten Kinder mit einer CFHR5-Mutation gegenüber Infektionen im Kindesalter tatsächlich widerstandsfähiger sein, trotz ihrer schlechteren Prognose hinsichtlich einer Niereninsuffizienz.
In einem begleitenden Kommentar bemerken Dr. S. Ananth Karumanchi vom Beth Israel Deaconess Medical Center und der Harvard Medical School in Boston sowie Dr. Ravi Thadhani vom Massachusetts General Hospital und ebenfalls der Harvard Medical School in Boston, dass behandelnde Ärzte wohl fragen werden, was für diese Patienten zusätzlich zur Standardtherapie bei chronischen Nierenleiden getan werden kann.
Die Kommentatoren stellen fest: Maxwell und Kollegen bieten einen ersten Schritt in Richtung der Entwicklung von zielgenauen Therapien, und von daher kann die Zukunft bei CFHR5-Nephropathien und ähnlichen Erkrankungen positiv gesehen werden. Da abnorme CFHR5-Proteine vorwiegend in der Leber gebildet werden, können wir untersuchen, ob Leber-Transplantationen noch vor dem Ausbruch ernster Nierenerkrankungen zu einer Heilung führen können. Wir könnten außerdem in der Lage sein, zu zeigen, ob die Behandlung mit Eculizumab oder anderen auf das Komplementsystem gerichteten Medikamenten wirksam wäre.
Quelle: DP Gale and others. Identification of a mutation in complement factor H-related protein 5 in patients of Cypriot origin with glomerulonephritis. Lancet 2010; 376: 10.1016/S0140-6736(10)60670-8
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