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13.08.10
 Vorzeitiger Abbruch der CRESCENDO-Studie Eine Studie zu kardiovaskulären Ergebnisparametern in Verknüpfung mit dem gewichtsreduzierenden Medikament Rimonabant wurde auf Grund hoher Raten von Selbsttötungen und anderen psychiatrischen Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen. Professor Eric J. Topol und Kollegen vom Scripps Translational Science Institute in La Jolla verfassten hierzu einen aktuell veröffentlichten detaillierten Artikel. Rimonabant wirkt, indem es die Cannabinoid-(CB)-1-Rezeptoren des Gehirns (Reward-System) blockiert und somit Hungergefühl und letztendlich Nahrungsaufnahme und Fettleibigkeit verringert. Das Medikament hilft auch, abnorme Werte des Soffwechsels wie abweichende Triglyceride, HDL-Cholesterine und Nüchternblutzucker zu korrigieren. In der CRESCENDO-Studie untersuchten die Autoren, ob Rimonabant das ereignisfreie Überleben bezüglich wichtiger Gefäße verbessert. Diese Studie wurde in 974 Krankenhäusern in 42 Ländern durchgeführt, wobei 18 695 Patienten mit bereits länger bestehenden oder gesteigerten Risiken einer Gefäßerkrankung einbezogen wurden. Die Patienten erhielten per Zufallsverfahren entweder 20 Milligramm Rimonabant (n=9381) oder ein entsprechendes Placebo (n=9314). Primärer Endpunkt war eine Zusammensetzung aus herzkreislaufbezogenem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 13,8 Monaten wurde die Studie am 6. November 2008 auf Grund der Bedenken der Gesundheitsbehörden dreier Länder vorzeitig beendet. Die Bedenken gründeten sich auf die Selbsttötungen unter den Rimonabant-Patienten in den klinischen Studien wie auch unter jenen, die das kommerziell zugelassene Präparat zum Zweck der Gewichtsreduktion einnahmen. In der CRESCENDO-Studie lagen die Selbsttötungsraten vergleichsweise niedrig: vier Patienten der Rimonabant-Gruppe (0,04 Prozent) und einer der Placebo-Gruppe (0,01 Prozent) begingen Suizid. Alle randomisierten Teilnehmer wurden dennoch analysiert, und die Forscher stellten fest, dass der primäre Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall in beiden Gruppen in vergleichbaren Raten auftrat: 364 Patienten (3,9 Prozent) Rimonabant-Patienten gegenüber 375 Placebo-Patienten (4,0 Prozent). Unter Rimonabant waren gastrointestinale (33 Prozent vs. 22 Prozent), neuropsychiatrische (32 Prozent vs. 21 Prozent) und schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen (2,5 Prozent vs. 1,3 Prozent) signifikant häufiger als unter Placebo. Die Autoren stellen fest: "Die Ergebnisse lieferten keine Hinweise auf eine Wirkung des Rimonabants zur Vermeidung unerwünschter herzkreislaufbezogener Ergebnisparameter, festigten jedoch weiter seine Folgen, schwerwiegende neuropsychiatrische Nebenwirkungen hervorzurufen." Professor Topol stellt die Ergebnisse in einen Zusammenhang und bemerkt: "Wir denken, unsere Ergebnisse werden für die zukünftige Medikamentenentwicklung aufschlussreich sein. Die Genomforschung könnte herangezogen werden, um einer Verwendung des Medikaments bei Personen mit hohem Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse zuvor zu kommen. Es ist außerdem wichtig zu erkennen, wie gefährdet eine solche große internationale klinische Studie sein kann, auch wenn Fragen zu Nebenwirkungen nicht vollständig angesprochen wurden, in einer Zeit, wenn Behörden entscheidend in den Ablauf von Studien eingreifen können." Auf Grund dieser Bedenken empfiehlt die Europäische Arzneimittelagentur EMEA seit Oktober 2008 Ärzten nicht länger, Rimonabant zu verschreiben, während die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA das Präparat von vornherein nicht zugelassen hat. In einem begleitenden Kommentar bemerken Dr. S. Matthijs Boekholdt und Dr. Ron J. G. Peters vom Academic Medical Center in Amsterdam: "Wäre CRESCENDO vollständig durchgeführt worden, hätte eine große Verbesserung bei kardiovaskulären Ergebnisparametern ein kleines Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse aufgewogen haben können. Dies in vergleichbarer Weise wie beispielsweise große herzkreislaufbezogene Vorteile von Statinen kleine Risiken einer Rhabdomyolyse aufwiegen. Allerdings wird jegliche mit vorbeugender kardiovaskulärer Therapie verknüpfte Sterblichkeit generell als inakzeptabel betrachtet." Die Kommentatoren fügen hinzu, dass die medizinische Überwachung der Anwendung des Rimonabants, darunter regelmäßiges Screening auf schwerwiegende neuropsychiatrische Nebenwirkungen, in der täglichen Praxis eher unwahrscheinlich ist, und folgern daher: "Die Geschichte des Rimonabants könnte getrübt sein durch die geringe öffentliche und behördliche Akzeptanz für ein Medikament, das entworfen wurde, den Folgen unseres opulenten Lebensstils entgegen zu wirken. Das Hauptaugenmerk sollte nun wieder darauf gelegt werden, Patienten zu ermutigen, ihre Kalorienaufnahme zu kontrollieren und ihre körperliche Aktivität zu steigern. Obwohl mühsam, so ist dieser Ansatz ursächlich und sicher. Neue Strategien sind notwendig, um diese Lebensstiländerungen wirkungsvoll zu erreichen." Quelle: Prof Eric J Topol and others. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 517 http://www.thelancet.com
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