30.04.10
Personenbezogenes genetisches Profil kann klinisch relevante Informationen liefern
Das vollständige genetische Profil oder Genom einer Person kann mittlerweile rasch und kostengünstig sequenziert werden. Es stellt sich jedoch die Frage, wie nützlich diese Information ist. In einem aktuellen Artikel zeigen Forscher, dass die Sequenzierung des gesamten Genoms klinisch relevante Informationen liefern kann wie beispielsweise ein gesteigertes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und erhöhte Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber bestimmten Medikamenten. Autoren des Artikels sind Dr. Euan A. Ashley und Kollegen von der US-amerikanischen Stanford University School of Medicine.
Die Forscher untersuchten einen 40-jährigen Mann, dessen Familienvorgeschichte koronare Herzkrankheiten und plötzliche Todesfälle aufwies. Seine eigene medizinische Vorgeschichte war klinisch nicht signifikant, zudem war der Patient regelmäßig körperlich aktiv, ohne Symptome anzuzeigen. Er hatte keine verschriebenen Medikamente einzunehmen und machte einen gesunden Eindruck. Die klinische Untersuchung umfasste die vollständige genetische Sequenzierung, eine Risikoabschätzung zur koronaren Herzkrankheit, ein Screening auf Ursachen für plötzlichen Herztod sowie eine genetische Beratung. Diese Beratung beinhaltete auch die Vorbereitung des Patienten darauf, dass eine mögliche ernsthafte, jedoch nicht behandelbare Erkrankung aufgedeckt werden könnte. Ein weiterer Punkt waren auch andere mögliche Erkrankungen, die Auswirkungen auf die Reproduktivität haben könnten, wenn er beispielsweise Träger für solche Erkrankungen wie Zystische Fibrose sein sollte, was in seiner Familiengeschichte nicht unbedingt aufgetreten sein musste. Die Schwierigkeiten des Übersetzens dieser Information in klar verständliche Risikowerte werden im Artikel ebenso erklärt.
Die genetische Analyse beinhaltete die Entwicklung neuer Methoden zur Integration der genetischen und klinischen Risiken, darunter auch Umwelteinflüsse. Daraus entstand eine der größten Datenbanken genetischer Varianten und deren Verknüpfung mit Krankheiten. Viele weitere Datenbanken wurden durchsucht, darunter eine weitere in Stanford, die alle bekannten Informationen bereithält, welche genetischen Varianten die Reaktion auf Medikamente beeinflussen (PharmGKB). Für solche Varianten, die niemals zuvor beschrieben wurden, entwickelte das Team neue Computermodelle zur Vorhersage, um die Wichtigkeit dieser Varianten zu bestimmen. Da der Schwerpunkt auf der praktischen Anwendbarkeit der Informationen lag, sammelte das Team diese Risiken in Form eines Zeugnisses, das der Hausarzt oder der Patient selbst nutzen konnte. Das Zeugnis beinhaltete die Grundrisiken des Patienten für viele Erkrankungen auf Basis des Alters und des Geschlechts und überlagerte das genetische Risiko.
Die Ergebnisse zeigten, dass der Mann gesteigerte Risiken für Herzattacken, Diabetes Typ 2 und einige Krebsleiden aufwies. Er zeigte auch seltene Varianten in drei Genen, die mit plötzlichem Herztod verknüpft sind. Eine weitere Variante stimmte mit der Familienvorgeschichte der koronaren Herzkrankheiten überein. Übereinstimmung fand sich auch in einer Genvariante, die bereits früher mit Gelenkentzündungen in Verbindung gebracht wurde. Es gab in der Familiengeschichte Gelenkentzündungen, und auch der Patient berichtete von Schmerzen in den Knieen, ohne dass eine formelle Diagnose gestellt wurde.
Mit Blick auf die Reaktion auf Medikamente zeigte der Patient mehrere Genvarianten, die für ein gutes Ansprechen auf Statine stehen (darunter ein verringertes Risiko für Myopathien), sowie eine Variante, die andeutet, dass er zum Erreichen einer guten Reaktion erhöhte Dosen benötigen könnte. Eine neu entdeckte Variante lässt vermuten, dass der Patient gegenüber dem Gerinnungshemmer Clopidogrel resistent sein könnte und daher gesteigerte Dosen dieses Medikaments oder eines Präparates mit einem anderen Mechanismus erhalten müsste, sollte eine Therapie mit Gerinnungshemmern erforderlich sein. Der Patient zeigte außerdem Varianten, die andeuten, dass geringere langfristige Warfarin-Dosen ausreichen könnten, wäre eine solche Therapie in der Zukunft notwendig.
Die Autoren stellen fest: "Die Ergebnisse liefern den prinzipiellen Nachweis, dass aus den Sequenzdaten des Gesamtgenoms für die Patienten klinisch bedeutsame Informationen hinsichtlich Risiken und Reaktionen auf Medikamente abgeleitet werden können." Die Forscher fügen hinzu: "Hinsichtlich unserer Fähigkeit, genetische Informationen umfassend in klinische Fürsorge zu integrieren, bleiben wichtige Einschränkungen bestehen. Beispielsweise ist eine umfassende Datenbank seltener Mutationen notwendig. Da Risikoabschätzungen sich ändern, wenn Studien abgeschlossen werden, ist eine kontinuierlich nachgebesserte Datenleitung erforderlich."
Die Forscher folgern: "Da sich die Sequenzierung des Gesamtgenoms zunehmend verbreitet, wird die Verfügbarkeit genomischer Informationen in der Anwendung der Genetik in klinischer Medizin nicht länger limitierender Faktor sein. Die Entwicklung von Methoden, die genetische und klinische Daten integrieren, wird zu klinischer Entscheidungsfindung beitragen und repräsentiert einen großen Schritt in Richtung personalisierter Medizin. Der Wechsel in eine neue Ära genom-basierter medizinischer Hilfe erfordert eine Herangehensweise im Team, das Ärzte, Genetiker, Ethiker und Organisationen der Gesundheitsdienste umfasst."
In einem begleitenden Kommentar betonen Dr. Nilesh J. Samani und Kollegen der University of Leicester und der NIHR Biomedical Research Unit in Cardiovascular Disease die logistischen Herausforderungen der Sequenzierung eines Gesamtgenoms, darunter die Wichtigkeit der Genauigkeit und die Mammutaufgabe, Ärzte und Apotheker darin zu schulen, wie genetische Profile in sinnvolle Informationen für Patienten übersetzt werden müssen.
Die Kommentatoren bemerken: "Weit wichtiger noch sind ethische Fragestellungen: Wessen Genom sollte sequenziert werden, welche Beratung sollte vor und nach dem Test erfolgen und durch wen, und wer sollte Zugang zu diesen persönlichen genetischen Informationen haben. Obwohl diese Fragestellungen in genetischen Testverfahren üblich sind, so bedeuten das Ausmaß der Daten im Genom von Einzelpersonen und die potenziellen Folgerungen für so viele verschiedene Aspekte der persönlichen Gesundheit (und der Gesundheit der Verwandten), dass diese Fragestellungen erst recht weit sorgfältiger berücksichtigt werden müssen (und gegebenenfalls auch gesetzlich geregelt), um Missbrauch zu vermeiden."
Das Fazit lautet daher: "Ungeachtet dieser Herausforderungen zeigt diese aktuelle elegante Analysemethode das gewaltige Potenzial, dass dieser Ansatz für klinische Fürsorge haben könnte und bringt die Vorstellung einer personalisierten Medizin ein großen Schritt voran."
In einem begleitenden online vorab veröffentlichten 'Viewpoint' dringen Professor Henry T. Greely und Kollegen der Stanford Law School tiefer in die der Medizin entstehenden Folgerungen der vollständigen Genomsequenzierung ein. Sie bemerken: "Obwohl ohne Zweifel Raum für automatisierte Interpretationshilfe besteht, muss sich ein sachkundiger Mensch mit den Patienten hinsetzen und die Bedeutung dieser Genome geduldig und empfindsam erklären. Wer wird Millionen von Menschen eine geschulte Interpretation der Gesamtgenom-Sequenzen anbieten können?"
Die Forscher fügen hinzu: "Selbst wenn einzelne Ärzte oder Ärztegruppen mit relevantem Wissen bereitstehen, müssen sie bezahlt werden. Wir vermuten, dass eine durchschnittliche Person Informationen zu etwa 100 genetisch bedingten Risiken benötigt, die in ihrem Genom entdeckt wurden. Selbst wenn diese Information nur etwa 3 Minuten pro Störung erfordert, würde diese Beratung mehr als 5 Stunden direkten Kontakts zu den Patienten bedeuten, und dies nach vielen Stunden der Erforschung von Hintergrundinformationen bezüglich der Wichtigkeit der verschiedenen genomischen Ergebnisse. Obwohl voranschreitende Analyse- und Visualisierungsmethoden zweifellos helfen werden, wie wir diese umfangreiche Information in einer sinnvollen Weise bereitstellen können, und wer dies bezahlen wird, ist noch unklar."
Der Viewpoint folgert: "Die vollständige Sequenzierung der Genome läuft bereits. Bald könnten die Genome aller Patienten für medizinische Zwecke sequenziert worden sein. Wir sind bezüglich des Wertes dieser Gesamtgenom-Sequenzierung für die medizinische Praxis optimistisch, aber die Folgerungen solcher Testverfahren stellen eine Herausforderung dar. Als Akademiker setzen wir häufig voraus, dass Informationen gut, und noch mehr Informationen besser sind. Mehr Information kann jedoch manchmal auch kontraproduktiv sein. Wir müssen beginnen, darüber nachzudenken, wann und wie vollständige Genomsequenzierung für klinische Zwecke bereit gestellt werden soll. Diese Vorbereitung ist wesentlich, um einen maximalen Nutzen aus dieser Technologie zu erzielen, und dabei gleichzeitig Gefährdungen auf einem Minimum zu halten."
Quelle: Euan A Ashley and others. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet 2010; 375: 1525
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