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16.04.10
 Neue hormonelle Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms Eine neue hormonelle Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zeigt in einer Phase-I/II-Studie viel versprechende Antitumor-Wirkung. Verfasser dieses online vorab veröffentlichten Artikels sind Professor Howard I. Scher und Kollegen vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Prostatakarzinome sind hinsichtlich ihres Wachstums vom Spiegel des männlichen Sexualhormons Testosteron abhängig. Die Ersttherapie sieht eine Senkung der männlichen Sexualhormone entweder mit Hilfe eines Analogons vor, das mit dem Testosteron um Bindungsstellen konkurriert, oder per chirurgischer Entfernung der Hoden (Orchiektomie) mit oder ohne begleitendem Antiandrogen wie Bicalutamid, das die Bindung des Testosterons am Androgenrezeptor blockiert. Mit dieser Behandlung stirbt ein bestimmter Anteil der Krebszellen ab, der Tumor schrumpft, und der Titer des prostataspezifischen Antigens (PSA), einem Marker des Prostatakarzinoms, sinkt. Ein Anteil der Tumorzellen bleibt zwar intakt, allerdings inaktiv. Die Testosteron-Spiegel sinken auf die nach der chirurgischen Kastration erwarteten Werte, bleiben jedoch nachweisbar. Mit der Zeit beginnen diese inaktiven Zellen wieder zu wachsen, nachdem sie sich an die niedrigen Testosteron-Werte angepasst haben. Zu diesem Zeitpunkt werden sie als kastrationsresistent angesehen. Allerdings reagieren diese Zellen noch immer auf die hormonelle Substanz MDV3100, einem Antagonisten des Androgenrezeptors, der die Bindung von Androgenen an die Androgenrezeptoren in den Tumorzellen blockiert. Dieser Antagonist induziert außerdem das Absterben der Krebszellen. Die Autoren untersuchten Antitumor-Aktivität und Sicherheit von MDV3100 bei entsprechend erkrankten Männern. Diese Studie untersuchte 140 Patienten mit fortschreitendem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom in 5 US-Zentren. Die erforschten finalen täglichen Dosen lagen bei 30 Milligramm (n = 3), 60 Milligramm (27), 150 Milligramm (28), 240 Milligramm (29), 360 Milligramm (28), 480 Milligramm (22) und 600 Milligramm (3). Primäre Zielsetzung hierbei war, das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von MDV3100 zu identifizieren, und die maximale verträgliche Dosis festzulegen. Antitumor-Effekte konnten bei allen Dosierungen festgestellt werden. Dazu zählen ein Rückgang des PSA-Werts im Serum um 50 oder mehr Prozent bei 78 Patienten (56 Prozent), Reaktionen im Weichteilgewebe bei 13 von 59 Patienten (22 Prozent), eine stabilisierte Knochenerkrankung bei 61 von 109 Patienten (56 Prozent) sowie die Konversion von ungünstigen zu günstigen Zählungen zirkulierender Tumorzellen bei 25 von 51 Patienten (49 Prozent). Die maximale verträgliche Dosis bei fortgesetzter Behandlung (über 28 Tage hinaus) lag bei 240 Milligramm. Häufigstes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis war eine dosis-abhängige Erschöpfung von 16 Patienten (11 Prozent), die sich nach einer Dosisverringerung allgemein wieder erholten. Die Autoren bemerken: "Wir konnten jeweils vor und nach der Chemotherapie eine viel versprechende Antitumor-Aktivität des MDV3100 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom festhalten. Die Ergebnisse dieser Phase-I/II-Studie bestätigen vorklinische Studien beim Menschen, die davon ausgingen, dass die fortwährende Signalübertragung an den Androgenrezeptoren diese Erkrankung vorantreibt." Die Forscher folgern daher: "Eine randomisierte Phase-III-Studie wurde begonnen, um bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom MDV3100 gegenüber Placebo zu vergleichen. Primärer Endpunkt ist das Gesamtüberleben." In einem begleitenden Kommentar stellen Dr. William L. Dahut und Dr. Ravi A. Madan vom National Cancer Institute im US-amerikanischen Bethesda fest: "Es ist nun an der Zeit, zielgerichtete Behandlungen des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zu überprüfen. Abirateron, ein moderner Hemmstoff der Synthese von männlichen Sexualhormonen, hat eine dem MDV3100 vergleichbare Aktivität. Diese Ergebnisse bestätigen offensichtlich die Hypothese, wonach Androgene und deren Rezeptoren für das Fortschreiten des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms von wesentlicher Bedeutung sind. Die beiden Wirkstoffe MDV3100 und Abirateron werden in Phase-III-Studien untersucht, die darauf angelegt sind, dass sie eine erhöhte Gesamtüberlebensrate anzeigen können." Quelle: Howard I Scher and others. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1—2 study. Lancet 2010; 375: 10.1016/S0140-6736(10)60172-9 http://www.thelancet.com
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