09.04.10
Einzelgendefekte bei Nierenerkrankungen: Aspekte für Diagnose und Behandlung
Die erste Publikation im Rahmen der Serie zu Nierenleiden beschäftigt sich mit genetisch bedingten Nierenerkrankungen und stellt dabei heraus, dass für viele solcher Krankheiten inzwischen Einzelgendefekte als Ursache herausgefunden wurden. Das Wissen um eine krankheitsverursachende Mutation in einer Einzelgendefekt-Krankheit gehört zu den gesichertsten Diagnosebeispielen in der personalisierten Medizin, da die Mutation das beinahe 100-prozentige Risiko mit sich bringt, in einem bestimmten Alter zu erkranken, erklärt der Verfasser Friedhelm Hildebrandt vom Howard Hughes Medical Institute an der University of Michigan in Ann Arbor.
Auf Grund der starken Genotyp-Phänotyp-Korrelation von beinahe 100 Prozent, die bei rezessiven Einzelgen-Nierenerkrankungen auftritt, offenbart eine Mutationsanalyse die primäre Ursache der Krankheit, sie erlaubt Pränataldiagnostik, und sie hat einen hohen diagnostischen und prognostischen Wert, zum Beispiel bei Krankheiten wie der autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung.
Einzelgendefekt-Nierenerkrankungen werden nach vorherrschenden diagnostischen Merkmalen gruppiert. Glomeruläre Erkrankungen beeinträchtigen die Filtereigenschaften der Nieren. Zu ihnen zählt das steroid-resistente nephrotische Syndrom, das sich in Form einer fokal segmentierten Glomerulosklerose manifestiert - vernarbtes Gewebe ersetzt die eigentlichen Filtereinheiten. Bei Kindern tritt dies in 30 Prozent der Fälle sogar in einem Transplantat wieder auf. Schwellungen des Gesichtsgewebes, niedrige Blutproteinwerte, abnorme Blutfettwerte und Bluthochdruck zählen zu den möglichen Symptomen.
Renale zystische Ziliopathien umfassen solche Erkrankungen, bei denen Zysten auftreten - gerundete Hohlräume in den Nieren. Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist beispielsweise die häufigste tödliche Erbkrankheit in Europa und den USA; sie betrifft etwa einen von tausend Menschen. Chronische Nierenerkrankungen entwickeln sich in einem Alter von 60 bis 70 Jahren. 90 Prozent der ADPKD-Fälle können nun durch Mutationstests diagnostiziert werden. Dies ist hilfreich in der klinischen Entscheidungsfindung, insbesondere im Zusammenhang mit Transplantaten von lebenden Angehörigen.
Bei tubulären Nierenerkrankungen ist die Wiederaufnahme von Wasser, Salzen und Zuckern aus dem glomerulären Filtrat gestört (der Flüssigkeit in der Niere nach der Filtration). In solchen Krankheiten bewirkt der primäre genetische Defekt einen Funktionsverlust eines spezifischen Nieren-Transportproteins oder Signalmoleküls. So verursachen Störungen in der Natrium-Wiederaufnahme das Bartters-Syndrom, bei dem über die Nieren Salz verloren geht.
Kongenitale Störungen der Nieren und des Harntraktes sind für fast 50 Prozent der Fälle von Nierenerkrankungen im Endstadium bei Kindern verantwortlich. Diese Störungen treten bei etwa drei bis sechs Neugeborenen pro 1000 Lebendgeburten auf und stellen 20 bis 30 Prozent aller Anomalien, die bei Neugeborenen festgestellt werden. Diese Störungen verursachen vielfältige Folgeerscheinungen.
"Ein wichtiges Merkmal von monogenetischen Krankheiten ist, dass die Mutation die primäre Ursache für die Erkrankung darstellt. So bietet es Möglichkeiten für die Diagnose und Behandlung als auch Einblicke in die Pathogenese. Neue Medikamente können entwickelt werden, beispielsweise durch Versuche an Tieren, bei denen das betreffende Gen deaktiviert wurde."
Gene für rezessive Einzelgendefekt-Krankheiten sind seltener als polygene Erkrankungen, sie manifestieren sich bereits früh im Leben, lösen in beinahe jedem Betroffenen die Krankheit aus, sind selten verknüpft mit Umwelteinflüssen und lassen sich normalerweise durch Gen-Mapping identifizieren. Polygene Krankheiten sind dagegen häufiger, manifestieren sich später im Leben, lassen sich nur schwach mit dem Phänotyp in Verbindung bringen, hängen häufig mit Umwelteinflüssen zusammen und lassen sich normalerweise durch Genomstudien herausfinden. Viele solcher Studien sind in den letzten Jahren publiziert worden.
Professor Hildebrandt schließt mit einer Diskussion einer neuen Methode - exome capture -, die bei der schnellen Suche nach den verantwortlichen Genen in Einzelgendefekt-Krankheiten sehr hilfreich sein wird. Exome capture erlaubt das Eingrenzen der menschlichen DNA auf jene Segmente, die für Proteine kodieren, und reduziert so das Aufspüren von Genen auf die wirklich relevanten Teile des Genoms. Kombiniert mit großmaßstäblicher Gensequenzierung wird exome capture "die Identifizierung von Krankheitsgenen in der Zukunft unterstützen", so Hildebrandt. "Diese Technik wird auch die molekulare genetische Diagnostik fördern, unser Verständnis von Krankheitsmechanismen voranbringen und so die Entwicklung neuer, zielgerichteter Medikamente ermöglichen. Außerdem wird sie Hilfestellung geben bei der mutationsspezifischen Prognose und Behandlung."
Quelle: Friedhelm Hildebrandt. Genetic kidney diseases. Lancet 2010; 375: 1287 - 1295
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